De jóvenes, Florentino Ariza y Fermina Daza se enamoran apasionadamente, pero Fermina eventualmente decide casarse con un médico rico y de muy buena familia. Florentino está anonadado, pero es un romántico. Su carrera en los negocios florece, y aunque sostiene 622 pequeños romances, su corazón todavía pertenece a Fermina. Cuando al fin el esposo de ella muere, Florentino acude al funeral con toda intención. A los cincuenta años, nueve meses y cuatro días de haberle profesado amor a Fermina, lo hará una vez más.
Con sagacidad humorística y depurado estilo, García Márquez traza la historia excepcional de un amor que no ha sido correspondido por medio siglo. Aunque nunca parece estar propiamente contenido, el amor fluye a través de la novela de mil maneras –alegre, melancólico, enriquecedor, siempre sorprendente-.